當(dāng)?shù)貢r間3月17日，預(yù)印醫(yī)療平臺medRxiv發(fā)布了一項(xiàng)名為“基于機(jī)器學(xué)習(xí)的嚴(yán)重co vid-19感染患者生存預(yù)測模型”的研究成果(未經(jīng)同行評審)。這項(xiàng)由29名科學(xué)家共同進(jìn)行的研究，利用最新的可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)算法，揭示了預(yù)測新冠肺炎(新冠肺炎)患者存活率的生物標(biāo)志物，有望加強(qiáng)新冠肺炎高危患者的早期干預(yù)，降低死亡率。

研究團(tuán)隊(duì)來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)研究所附屬同濟(jì)醫(yī)院，華中科技大學(xué)人工智能與自動化學(xué)院，劍橋大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院等。本文作者為華中科技大學(xué)人工智能與自動化學(xué)院教授袁燁、同濟(jì)醫(yī)院麻醉科徐輝、醫(yī)學(xué)急診(重癥)科主任李樹生。

研究人員收集了來自武漢同濟(jì)醫(yī)院的404名新冠肺炎感染患者的血液樣本，并對其進(jìn)行了回顧性分析。通過機(jī)器學(xué)習(xí)工具，研究團(tuán)隊(duì)最終選擇了三種生物標(biāo)志物來預(yù)測個體患者的生存率，準(zhǔn)確率超過90%: LDH(乳酸脫氫酶)、淋巴細(xì)胞和hs-CRP(高敏C反應(yīng)蛋白)。

特別是，只有高LDH水平的指標(biāo)可用于區(qū)分需要立即治療的絕大多數(shù)病例。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)與目前的醫(yī)學(xué)知識相一致，即LDH水平高與各種疾病中的組織分解有關(guān)，包括肺炎等肺部疾病。

在現(xiàn)階段，對疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行快速、準(zhǔn)確和早期的臨床評估是非常重要的。然而，目前還沒有明確的生物標(biāo)志物作為區(qū)分需要立即就醫(yī)的患者的標(biāo)準(zhǔn)。

在這項(xiàng)研究中，作者使用最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)框架表明，上述三種生物標(biāo)志物可以準(zhǔn)確預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，從而大大減輕臨床參數(shù)監(jiān)測和其他相關(guān)醫(yī)療負(fù)擔(dān)的壓力。

研究人員開發(fā)了一種基于XGBoost機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)后模型，通過使用患者的最新血液樣本，可以預(yù)測新冠肺炎重癥患者的存活率，準(zhǔn)確率超過90%。使用其他血液樣本可以達(dá)到90%的預(yù)測準(zhǔn)確率。

本研究提出了一個簡單可操作的公式，可以快速發(fā)現(xiàn)新冠肺炎高?；颊撸缙诟深A(yù)，盡可能降低其死亡率。

研究樣本和模型訓(xùn)練

研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)分類任務(wù)，輸入普通、重癥和危重疾病患者的基本信息、癥狀、血液樣本和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(包括肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)和炎癥因子)，并將其與測試期結(jié)束時的臨床后果(存活或死亡)對應(yīng)起來。

研究樣本為同濟(jì)醫(yī)院于2020年1月10日至2月20日收集的404例患者的醫(yī)療信息。在這404名患者中，213名康復(fù)，其余191名死亡。作者指出，高死亡率與同濟(jì)醫(yī)院作為定點(diǎn)醫(yī)院有關(guān)，它治療最嚴(yán)重的病例。研究人員使用標(biāo)準(zhǔn)病例報告表來收集醫(yī)療記錄，包括流行病學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、藥物、護(hù)理和死亡率信息。

研究人員使用375名患者的信息進(jìn)行算法開發(fā)，并使用29例進(jìn)行驗(yàn)證。

研究人員將患者數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集、測試集和其他附加驗(yàn)證集。共有375名患者被包括在訓(xùn)練集和測試集中，而29名患者被包括在驗(yàn)證集中。按照7: 3的比例設(shè)置訓(xùn)練集和測試集的樣本數(shù)，然后進(jìn)行5次交叉驗(yàn)證。

驗(yàn)證組的患者都是重癥患者，因?yàn)榫团R床結(jié)果而言，他們是最不可預(yù)測的。從臨床癥狀來看，發(fā)熱是最常見的首發(fā)癥狀(49.9%)，其次是咳嗽(13.9%)、乏力(3.7%)和呼吸困難(2.1%)。375例患者的年齡分布為58.83±16.46歲，其中男性占58.7%?；颊咧?7.9%為武漢市居民，6.4%為家庭聚集性病例，1.9%為醫(yī)療務(wù)工人員。

患者的年齡、性別、流行史等特征。

雖然大多數(shù)患者在整個住院期間收集了多個血樣，但模型訓(xùn)練和測試僅使用患者的最新血樣記錄作為輸入，以獲得評估疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，區(qū)分需要立即醫(yī)療援助的患者，并準(zhǔn)確匹配每個標(biāo)簽的相應(yīng)功能。

患者三種生物標(biāo)志物的中值，以及25和75的百分位數(shù)。

與死亡風(fēng)險最相關(guān)的臨床特征

研究人員使用名為XGBoost的分類器作為預(yù)測模型。XGBoost是一種高性能的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，由于其基于樹型方法的遞歸決策系統(tǒng)，具有很大的可解釋性。模型的輸出對應(yīng)于患者的生存狀況。研究人員將存活的患者歸類為0，死亡的患者歸類為1。

研究者之所以沒有采用黑盒建模策略，是因?yàn)槠鋬?nèi)部建模機(jī)制通常難以解釋。在XGBoost中，每個函數(shù)的重要性取決于它在樹的每個決策步驟中的累積使用量。通過這種方式，可以獲得一個度量來表征每個特征的相對重要性，這對于評估模型結(jié)果中最顯著的特征尤其有價值，尤其是當(dāng)研究與臨床醫(yī)療參數(shù)相關(guān)時。

為了評估死亡風(fēng)險的標(biāo)志，研究人員通過特征選擇過程評估了每個患者參數(shù)對算法決策的貢獻(xiàn)。XGBoost根據(jù)函數(shù)的重要性對其進(jìn)行排序。該算法選擇三個頂級臨床特征:LDH、淋巴細(xì)胞和hs-CRP，因此它們被設(shè)置為關(guān)鍵特征。

根據(jù)其在多樹XGBoost算法中的重要性，研究人員排列了十大關(guān)鍵臨床特征，LDH、淋巴細(xì)胞和hs-CRP排在前三位。

結(jié)果表明，在不考慮入院時的初始診斷的情況下，該模型可以準(zhǔn)確地預(yù)測患者的預(yù)后。

此外，附加驗(yàn)證集的性能類似于訓(xùn)練和測試集的性能，這表明該模型捕獲了與患者生存相關(guān)的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。同時，算法結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了LDH作為患者存活率關(guān)鍵生物標(biāo)志物的重要性。

訓(xùn)練/測試拆分和附加驗(yàn)證集三個關(guān)鍵特征的模型性能，F(xiàn)1-score是算法準(zhǔn)確率和召回率的調(diào)和平均值，最高為1，最低為0。

根據(jù)對LDH、淋巴細(xì)胞和hs-CRP重要性的發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了一個可以應(yīng)用于臨床的簡化決策模型，即單決策樹。因?yàn)?4名患者的三個主要生物標(biāo)志物中至少有一個是不完整的，所以研究人員用剩余的351名患者確定了XGBoost模型。

簡單來說，研究人員選擇模型中性能最好的樹，利用三個關(guān)鍵特征及其閾值來預(yù)測患者的死亡或存活。

根據(jù)測試數(shù)據(jù)集及其準(zhǔn)確性選擇具有最佳性能的樹

該模型顯示了100%的死亡率預(yù)測準(zhǔn)確性和90%的生存預(yù)測準(zhǔn)確性?？傮w來看，無論是多樹XGBoost模型還是單樹XGBoost模型，模型對于生存和死亡預(yù)測的準(zhǔn)確率、宏觀和加權(quán)平均得分始終超過0.90。

最后，大多數(shù)患者在住院期間接受了多個血液樣本。研究人員用成千上萬的額外血液測試結(jié)果驗(yàn)證了該模型，發(fā)現(xiàn)預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到90%。此外，相關(guān)結(jié)果進(jìn)一步表明，無論患者的臨床結(jié)果如何，該模型都可以應(yīng)用于任何血液樣本。

盡早識別高風(fēng)險患者，并快速確定優(yōu)先級。

研究人員表示，這項(xiàng)研究的意義是雙重的。首先，一般的相關(guān)研究只會“提供高危因素的范圍”，而這個模型提供了一個簡單直觀的臨床測試，然后可以準(zhǔn)確快速的量化死亡風(fēng)險。

如果醫(yī)生能夠提前知道某些治療方法會導(dǎo)致某些患者治療效果不理想，那么醫(yī)生就可以在病情變得更嚴(yán)重之前采取不同的方法。應(yīng)用該模型的目的是在不可逆病變發(fā)生前識別高?；颊摺?/p>

其次，任何醫(yī)院家族都可以很容易的收集到患者的LDH(乳酸脫氫酶)、淋巴細(xì)胞、hs-CRP(高敏C反應(yīng)蛋白)的信息。這個簡單的模型可以幫助在擁擠的醫(yī)院中醫(yī)療資源短缺的情況下，快速確定患者的優(yōu)先級。

患者體內(nèi)LDH水平的升高可以反映組織或細(xì)胞的破壞，這被認(rèn)為是組織或細(xì)胞損傷的共同標(biāo)志。血清LDH已被確定為特發(fā)性肺纖維化嚴(yán)重程度的重要生物標(biāo)志物(IPF)。

在嚴(yán)重的肺間質(zhì)疾病患者中，LDH的升高是顯著的，并且它是肺損傷的最重要的預(yù)后指標(biāo)之一。因此，對于重度新冠肺炎患者，LDH水平的升高表明肺損傷的嚴(yán)重程度增加。

研究小組指出，較高的血清hs-CRP也可以用來預(yù)測重癥新冠肺炎患者的死亡風(fēng)險。hs-CRP的升高是ARDS患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志，反映了炎癥的持續(xù)狀態(tài)。

值得注意的是，這種持續(xù)炎癥反應(yīng)的結(jié)果可以從新冠肺炎死者的尸檢中看出，即肺部出現(xiàn)大量灰白色病變，組織切片中也可見大量肺泡的粘稠分泌物。

最后，研究結(jié)果還表明，淋巴細(xì)胞可能作為潛在的治療靶點(diǎn)，這一點(diǎn)得到了臨床研究結(jié)果的支持。此外，包括北京中日友好醫(yī)院呼吸科主任曹斌在內(nèi)的研究人員已經(jīng)證明，淋巴細(xì)胞減少是新冠肺炎患者的常見特征，可能是與疾病嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素。

與SARS和MERS患者肺泡穿透和抗原呈遞細(xì)胞(APC)損傷的方式一樣，新冠肺炎患者受損的肺泡上皮細(xì)胞可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少。

之前的一項(xiàng)患者活檢研究表明，外周血中CD4和CD8 T細(xì)胞的數(shù)量大大減少，它們的狀態(tài)是過度激活的。此外，一些研究表明，淋巴細(xì)胞減少主要與CD4和CD8 T細(xì)胞減少有關(guān)。因此，淋巴細(xì)胞在新冠肺炎中可能起著明顯的作用，值得進(jìn)一步研究。

作者說這項(xiàng)研究也有一些局限性。首先，因?yàn)檫@種機(jī)器學(xué)習(xí)方法是純數(shù)據(jù)驅(qū)動的，如果我們從不同的數(shù)據(jù)集出發(fā)，模型可能會不一樣。

另外，雖然作者掌握了80多個臨床測量結(jié)果，但為了避免過擬合，團(tuán)隊(duì)采用的建模原則是在最少的臨床測量結(jié)果數(shù)和良好的預(yù)測能力之間進(jìn)行權(quán)衡，因此可能存在臨床測量結(jié)果不夠豐富的問題。

最后，本研究平衡了模型的可解釋性和較高的準(zhǔn)確性。雖然臨床環(huán)境傾向于使用可解釋的模型，但如果使用黑盒模型，準(zhǔn)確性可能更高，但同時決策的風(fēng)險也更高。

從技術(shù)角度來看，作者認(rèn)為這項(xiàng)工作有助于使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測和診斷正在經(jīng)歷大規(guī)模全球爆發(fā)的COVID 19病例。