引用:郭茂棟，胡亮，陳燕萍，等.肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖預(yù)測模型的構(gòu)建研究[J].中國全科醫(yī)生醫(yī)學(xué)，2021，24 (30): 3848-3855。DOI: 10.12114/J

食管靜脈曲張出血是肝硬化和門靜脈高壓癥最常見和致命的并發(fā)癥。研究表明，40%~50%的肝硬化患者有食管靜脈曲張[1]。同時，每年約有8%的輕度食管靜脈曲張進(jìn)展為出血風(fēng)險高的中重度食管靜脈曲張，每年食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率高達(dá)5% ~ 15% [2，3]。臨床上，食管靜脈曲張的早期診斷和治療可使食管靜脈曲張出血的風(fēng)險降低15%~50%[4]。

胃鏡是診斷食管靜脈曲張的金標(biāo)準(zhǔn)，也是評估其出血風(fēng)險的有效指標(biāo)。但胃鏡檢查不僅存在誘發(fā)出血的潛在風(fēng)險，而且易受患者身體狀況等因素影響，因此在臨床應(yīng)用上受到限制[5]。近年來，對肝硬化食管靜脈曲張無創(chuàng)預(yù)測指標(biāo)的研究逐年增加，但不同研究的結(jié)論并不一致[6，7，8，9，10]。此外，目前國內(nèi)外還沒有統(tǒng)一的無創(chuàng)性預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張的模型。因此，本研究基于常見的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)，探索構(gòu)建預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張高危人群的諾模圖模型，為早期識別出血高危人群和制定更有針對性的干預(yù)措施提供參考。

1對象和方法

1.1研究對象

選取2018年1月至2020年10月浙江大學(xué)附屬醫(yī)院金華醫(yī)院確診為肝硬化的患者為研究對象。肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2019年中國肝病學(xué)會醫(yī)學(xué)學(xué)會制定的《肝硬化診療指南》[11]為依據(jù)，經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染、心功能不全、腎功能衰竭、惡性腫瘤、布-加綜合征、血液系統(tǒng)疾??；(2)既往脾切除術(shù)、外科斷流術(shù)或分流術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、內(nèi)鏡結(jié)扎或組織膠硬化劑注射；(3)近3個月有消化道大出血史；(4)最近3個月內(nèi)有輸血血制品史；(5)碘造影劑過敏。最終，204例肝硬化患者納入研究，其中男性147例，女性57例。年齡31 ~ 84歲，平均(58.1±10.7)歲。乙型肝炎后肝硬化132例，酒精性肝硬化45例，丙型肝炎后肝硬化15例，自身免疫性肝硬化9例，隱源性肝硬化3例。所有患者簽署知情同意書。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院附屬金華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[編號:(2017)倫申字。(283)].

這項(xiàng)研究的價值在于:

在這項(xiàng)研究中，諾謨圖被用來構(gòu)建一個預(yù)測模型，以評估肝硬化患者的高危食管靜脈曲張。諾模圖預(yù)測模型將常見的血清學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評分，具有可視化的特點(diǎn)，將有助于臨床醫(yī)生在工作中輕松篩選出出血風(fēng)險高的肝硬化患者。此外，與傳統(tǒng)胃鏡檢查相比，本研究構(gòu)建的諾模圖預(yù)測模型具有無創(chuàng)、安全的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于有禁忌癥或拒絕胃鏡檢查的肝硬化患者。

1.2方法

1.2.1無創(chuàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的收集

收集肝硬化患者入院后24小時內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血常規(guī)、生化指標(biāo)和凝血功能指標(biāo)，計(jì)算丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的比值(AAR=AST/ALT)和AST與血小板計(jì)數(shù)(PLT)的比值指標(biāo)(夏苡棓、夏苡棓= AST/ULN× 100/PLT)。

胃鏡檢查

檢查采用日本奧林巴斯GIF-260電子胃鏡。內(nèi)鏡診斷參考2016年出版的《肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血防治指南》[12]。如果存在食管靜脈曲張，描述靜脈曲張的部位、形態(tài)和紅色征，根據(jù)靜脈曲張的形態(tài)、程度和出血風(fēng)險分為輕度、中度和重度。輕度(G1)食管靜脈順直或稍曲折，無紅色征；中度(G2)為食管靜脈曲張平直或略彎曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形，膨出但無紅色征；重度(G3)為食管靜脈曲張呈蛇形，腫脹有紅色征或串珠狀、結(jié)節(jié)狀或結(jié)節(jié)狀(無論有無紅色征)。中度和重度食管靜脈曲張因出血風(fēng)險高被定義為高危人群，無或輕度食管靜脈曲張被定義為低危人群[13]。

1.2.3影像檢查指標(biāo)

腹部增強(qiáng)掃描采用Phillips 256層螺旋CT (brightness ICT)掃描儀。掃描參數(shù):管電壓120 kV，管電流200 mAs，螺距1，層厚5 mm，間隔5 mm，三期動態(tài)增強(qiáng)掃描采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈腫塊注射碘海醇，注射速率3 ml/s，劑量1.5 ml/kg。動脈期、門脈期和延遲期掃描分別在20~25 s、60~70 s和300 s進(jìn)行，掃描范圍為肝臟頂部至恥骨聯(lián)合下緣。掃描后選取門靜脈期重建厚度為1 mm的原始圖像，在工作站進(jìn)行圖像后處理。采用最大密度投影法進(jìn)行側(cè)支循環(huán)血管的三維重建。對于每幅重建圖像，仔細(xì)觀察門靜脈和腸系膜上靜脈的血栓形成，測量門靜脈、門靜脈左支、脾靜脈和胃左靜脈的內(nèi)徑，以及脾臟厚度直徑、長直徑、上下直徑等指標(biāo)。根據(jù)脾臟各徑線計(jì)算脾臟指數(shù)(SI，SI=脾臟厚徑×長徑×上下徑)。門靜脈直徑測量點(diǎn)在脾靜脈和腸系膜上靜脈交界處上方2 cm處。門靜脈左支的測量點(diǎn)距門靜脈主干1.0~1.5厘米。胃左靜脈的內(nèi)徑在距門靜脈或脾靜脈末端2 cm內(nèi)的最寬點(diǎn)處測量。在脾靜脈中點(diǎn)測量其內(nèi)徑。脾臟直徑的測量包括脾臟厚度直徑:脾門中央水平處脾臟內(nèi)緣至脾臟外緣的最短直徑；脾長徑:脾門中央水平處脾臟最長徑(前后直線)；脾臟上下徑:脾臟上緣到脾臟下緣的垂直距離。所有指標(biāo)測量3次，取平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

r軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(x±s)表示，兩組間比較采用組T檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25，P75)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用R軟件的glmnet包進(jìn)行LASSO回歸，用10%交叉驗(yàn)證法篩選風(fēng)險預(yù)測因子的最佳子集。根據(jù)LASSO回歸結(jié)果，采用多因素Logistic回歸模型確定高危食管靜脈曲張的危險預(yù)測因子，用rms軟件包構(gòu)建預(yù)測高危食管靜脈曲張的諾模圖模型。諾謨圖預(yù)測模型的預(yù)測能力是通過受試者工作特征(ROC)曲線下面積來評價的。利用Bootstrap法通過重復(fù)抽樣1 000次對諾謨圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)評價諾謨圖預(yù)測模型的區(qū)分度，其中C-index≤0.5表示沒有區(qū)分度，為0.5

2個結(jié)果

2.1肝硬化高危食管靜脈曲張與低危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較

在204名患者中，92名在低風(fēng)險組，112名在高風(fēng)險組。低危組和高危組在性別、年齡、肝硬化類型、活化部分凝血活酶時間(APTT)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、AAR、堿性磷酸酶和高密度脂蛋白方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P & gt0.05);腹水嚴(yán)重程度、門靜脈血栓發(fā)生率、肝功能分級、PLT、血小板分布寬度、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活性(PTA)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時間(TT)、總蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)門靜脈直徑、門靜脈左支直徑、脾靜脈直徑、胃左靜脈直徑、脾厚度直徑、脾長度直徑、脾上下徑、SI、FIB-4、APRI均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P

表1低危組和高危組的臨床特征比較

表1肝硬化低危和高危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較

2.2風(fēng)險預(yù)測因子的選擇及預(yù)測模型的構(gòu)建和應(yīng)用

以食管靜脈曲張出血風(fēng)險(低風(fēng)險和高風(fēng)險)為因變量，共納入38個自變量。由于不同自變量之間存在一定的相關(guān)性，因此進(jìn)行降維處理，篩選出最具代表性的食管靜脈曲張高危預(yù)測因子。對所有自變量進(jìn)行套索回歸分析。從圖1A中可以看出，隨著懲罰系數(shù)λ的變化，模型中初始包含的自變量的系數(shù)逐漸壓縮，最終部分自變量壓縮到0，避免了模型的過擬合。為了找到最佳的懲罰系數(shù)λ，使模型表現(xiàn)良好，影響因素最少，選取10%交叉驗(yàn)證法中誤差最小的λ+1(0.084)作為最優(yōu)值。最終選擇了預(yù)測高危食管靜脈曲張的4個自變量，包括胃左靜脈內(nèi)徑、PLT、脾厚度和腹水(圖1B)。

圖1通過LASSO回歸篩選臨床特征

圖1通過最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸選擇潛在預(yù)測因子

以上四個自變量(賦值見表2)進(jìn)一步納入Logistic回歸模型。結(jié)果顯示胃左靜脈內(nèi)徑、PLT、脾臟厚度和腹水是高危食管靜脈曲張的獨(dú)立危險預(yù)測因子(表3)。r軟件用于建立四個獨(dú)立風(fēng)險預(yù)測因子的諾謨圖預(yù)測模型(圖2)。根據(jù)諾謨圖預(yù)測模型，隨著腹水的增加、PLT的降低、脾臟厚度和胃左靜脈內(nèi)徑的增加，肝硬化患者并發(fā)高危食管靜脈曲張的風(fēng)險增加(表4)。將四個獨(dú)立危險預(yù)測因子的值向上投影到諾模圖頂部的積分線上得到相應(yīng)的積分，然后將所有獨(dú)立危險預(yù)測因子的積分點(diǎn)相加得到總分，再通過總分線在諾模圖底部的預(yù)測線上得到肝硬化患者高危食管靜脈曲張概率的預(yù)測值。例如，一位肝硬化患者有中度腹水，PLT 80×109/L，脾臟厚度50 mm，胃左靜脈內(nèi)徑6 mm，根據(jù)諾謨圖模型，這位高危食管靜脈曲張患者的總分為13.75+3醫(yī)學(xué)15+22.5=81.25，根據(jù)圖2，預(yù)測這位高危食管靜脈曲張患者的概率約為90%。

圖2肝硬化患者高危食管靜脈曲張列線圖

圖2預(yù)測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖

表2肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險預(yù)測因子的多變量Logistic回歸分析賦值表

表2通過多變量Logistic回歸分析，確定肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的可能相關(guān)因素

表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險因素的多變量Logistic回歸分析

表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血相關(guān)因素的多變量Logistic回歸分析

表4諾謨圖預(yù)測模型中每個變量對應(yīng)的得分

表4諾謨圖中每個變量的相應(yīng)得分

2.3諾謨圖預(yù)測模型評估

ROC曲線用于分析諾模圖預(yù)測模型預(yù)測高危食管靜脈曲張風(fēng)險的能力。曲線下面積為0.949 [95% CI (0.921，0.978)](圖3)，可見該模型的預(yù)測值較高。采用Bootstrap方法對諾謨圖預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣1 000次。結(jié)果表明，內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.951，表明該模型具有較高的區(qū)分度。模型的標(biāo)定圖顯示，預(yù)測值與實(shí)際觀測值吻合較好(圖4)。

圖3諾模圖預(yù)測模型預(yù)測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的ROC曲線

圖3預(yù)測肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖的ROC曲線

圖4諾謨圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖4諾模圖的校準(zhǔn)曲線

3討論

肝硬化患者一旦發(fā)生食管靜脈曲張出血，死亡率極高。因此，準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，對改善患者預(yù)后、降低死亡率具有重要意義。諾謨圖是基于邏輯回歸模型的統(tǒng)計(jì)模型，用于臨床事件的個體化風(fēng)險預(yù)測和分析。它通過各種風(fēng)險因素對臨床事件的風(fēng)險進(jìn)行量化，并以圖形方式呈現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險因素，從而很容易得到臨床事件的風(fēng)險概率值[14]。目前，諾模圖已廣泛用于惡性腫瘤[15]、心肌梗死[16]、急性胰腺炎[17]等疾病的風(fēng)險評估和預(yù)后分析，但對肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預(yù)測研究較少。本研究在以往文獻(xiàn)報道的基礎(chǔ)上，綜合納入了可能影響肝硬化患者食管靜脈曲張嚴(yán)重程度的因素，構(gòu)建了預(yù)測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預(yù)測模型，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，該模型具有較高的準(zhǔn)確性和較好的校準(zhǔn)度，是一種能有效評估肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預(yù)測模型。

本研究構(gòu)建的諾模圖預(yù)測模型包括四個獨(dú)立的風(fēng)險預(yù)測因素:胃左靜脈直徑、PLT、脾臟厚度和腹水。胃左靜脈起源于主門靜脈、脾靜脈或門脾靜脈交界處，是門靜脈側(cè)支循環(huán)中最重要的血管，與食管靜脈曲張出血的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。這項(xiàng)研究表明，胃左靜脈的直徑是肝硬化患者高危食管靜脈曲張的獨(dú)立預(yù)測因子。隨著胃左靜脈管徑的增寬，肝硬化患者發(fā)生高危食管靜脈曲張的風(fēng)險增加，這與秦江平[19]的研究結(jié)論基本一致。梁等人[20]認(rèn)為當(dāng)胃左靜脈內(nèi)徑>:6.5 mm時，食管靜脈曲張破裂出血的敏感性和特異性分別為63%和80%。由于胃左靜脈是食管靜脈曲張的主要血供來源，臨床上利用胃左靜脈內(nèi)徑預(yù)測門靜脈高壓比利用其他側(cè)支循環(huán)參數(shù)更有參考價值。血小板是人體血液的重要組成部分，在止血和凝血方面發(fā)揮著重要作用。門靜脈高壓癥患者常有脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致PLT下降。盡管以往研究表明，PLT單獨(dú)預(yù)測食管靜脈曲張的診斷價值有限，但作為一項(xiàng)常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，在多指標(biāo)聯(lián)合診斷中仍具有重要意義[21]。英國胃腸病學(xué)學(xué)會肝臟分會2015年發(fā)表的ba venoⅵⅵ共識[22]指出，當(dāng)PLT >: 10× 109/L時，結(jié)合肝臟硬度

總之，本研究基于胃左靜脈直徑、PLT、腹水和脾臟厚度直徑四個指標(biāo)，首次建立了預(yù)測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預(yù)測模型，可以識別高危食管靜脈曲張患者，有助于臨床醫(yī)生對肝硬化患者，尤其是內(nèi)鏡檢查依從性差的患者進(jìn)行及時有效的干預(yù)。需要指出的是，本研究存在一定的局限性:首先，作為單中心、回顧性研究，本研究在質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)收集等方面可能存在偏差；其次，由于本次研究納入的樣本量較小，獨(dú)立樣本無法用于諾模圖預(yù)測模型的外部驗(yàn)證，需要在后續(xù)的多中心、大樣本研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突

這篇文章沒有利益沖突。

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